今日の授業で話題になっていたので勉強してみました。

Immortal time biasとは観察研究で曝露の効果を診る際に、「追跡中あるいは観察時間においてOutcomeが起き得ない期間が存在する」ことによるbiasです。薬物や手術などの介入の観察研究でよく問題になるbiasのようです。下の図でいうと登録から曝露開始までの期間がImmortal timeに当たります。
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https://www.jstage.jst.go.jp/article/yakushi/135/6/135_15-00006/_pdf

治療や薬の効果を、Immortal timeを含めて解析すると暴露群で生存期間を長くカウントしてしまうバイアスがありえます。

今日話題に上がったのはCVD-REAL試験EASCL試験です。CVD-REAL試験SGLT-2阻害薬(SGLTi)の新規使用者6カ国 150000人以上を他の血糖降下薬(other AHA)の新規使用者とpropencity matchingで比較したコホート試験です。all-cause deathが51%(on-treatment hazard ratio, 0.49; 95% confidence interval, 0.41–0.57)低下したという結果でした。EASCL試験もアメリカ国防総省のデータを使った同様の試験でall-cause mortalityが56%(on-treatment hazard ratio, 0.44; 95% confidence interval, 0.35–0.55)低下しました。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28522450/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29133607/

しかし、これらの分析的観察研究はRCTとの結果の乖離が指摘されており、その理由にImmortal time biasが挙げられています。例えばEASCL試験ではSGLT-2iやother AHAの定義を「2013-2016年に薬が投与され、その1年以内に同様のclassの薬を投与されていないもの」とされています。例えばSGLT-2阻害薬とother AHAsどちらも使われた場合、SGLT-2i暴露群に含まれます。下でいうpatient1ではother AHAからSGLT-2i投与までの期間(immortal time)は本来SGLT-2i群では入れるべきではなく、除外するもしくはother AHAsに入れて解析するべきですね。一方、patient 3のようにother AHAsが投与されて途中でお亡くなりになった患者さんはSGLTi群に入ることはできないため、other AHAs群に死亡が集まります

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https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032799

実際の論文でもSGLTi群ではother AHAの投与割合が高い結果でした。分析的観察研究で介入の効果を検証する際には様々なbiasに注意が必要ですが、1つにimmortal time biasがあるのだなと勉強になりました。

一方、これに対する反論もありますのでご興味のある方はお読みください。いやあなかなか難しい。。

https://care.diabetesjournals.org/content/41/6/e106

<追記>
excluded immortal time biasというものもあるようです。これはデータベースへの組みいれ基準などで本来解析すべき対象が抜けてしまうものです。下の図で言えば、3,4番目は組み入れ前にoutcomeが生じているためデータベースに入りませんが、各々が違ったimmortal timeを持つのにも関わらず解析されません。
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https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2776315